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【CNS前沿文献追踪】– 歪打正着的随机整合促进CART功能
来自 : 发布时间:2024-12-24

【CNS前沿文献追踪】– 歪打正着的随机整合促进CART功能

北京德泉发布时间:2018/06/12 14:24 点击: 加载中..

CART疗法取得了阶段性的成功,临床试验取得了喜人的结果!随着对所获取病人样本的深度检测,研究者们从数据中又挖掘出了新的信息!此次整理分享的是一个complete remission的病例从这个病人身上挖掘出了对于CART疗法具有指导意义的信息,具体内容如下:

患者为一78岁男性,患有慢性淋巴细胞白血病(CLL),第一次注射CART发生了细胞因子风暴(CRS),给予IL-6阻断剂后得到缓解,随后又进行了第二次CART注射,第二年骨髓内CLL为阴性,第三年骨髓中仍可检出CART细胞,到第五年CLL并未复发

 

细节多方法、多角度、长时间:监测血液中CAR基因拷贝数、细胞因子、肿瘤细胞数目,CT在宏观水平上监测肿瘤细胞(支撑文档里还有细胞水平的数据,如CART细胞数目变化曲线、血细胞计数等,略)

 

对于这个病人来讲CR是个好事情,但对于研究者来讲,还需要挖掘CR背后的事情,所以对TCR进行了测序,发现第二次注射CART后出现了一占比很高的克隆

 

基因层面确定出现一\"强势”克隆,细胞层面检测也确证出现了这一单一的TCR克隆,且是伴随CAR的表达上调出现的

 

CAR基因都是随机整合进基因组的,以往的病例中并未没有这种\"强势”单一克隆出现,因此对克隆多样性随时间的变化进行了分析:120天左右时这一单克隆最高 - CART治疗进展存在关联

 

\"强势”克隆的CAR基因整合到了TET2基因片段中

 

CAR序列的插入使得TET2发生了突变:1978位的谷氨酸变成了谷氨酰胺

 CAR插入引起TET2突变,突变的TET2酶活性降低(调节去甲基化)

TET2参与调节去甲基化,而甲基化参与基因表达的表观调控,因此作者做了测序(ATAC-seq),分析染色质的\"可接近性”

 

表达CAR的细胞(TET2突变细胞)细胞周期、T细胞受体相关基因\"打开”

表达CAR的细胞(TET2突变细胞)细胞分化相关基因\"关闭”

表达CAR的细胞(TET2突变细胞)细胞因子IFNγ的基因出现\"关闭”趋势 

 

细胞水平检测也证实了ATAC-seq得出的某些基因有\"关闭”趋势的结论

 

对细胞亚型进行分析,发现表达CAR的细胞(TET2突变细胞)分化的确受到了抑制(和ATAC-seq一致),主要为Central memory亚型

 

验证有病人样本分析出的结论:敲低TET2可重现病人样本细胞分化受限的现象

尽管分化受限,但其接受抗原多次重复刺激后增殖能力变强 

 

尽管分化受限,但TET2敲低细胞接受抗原多次重复刺激后细胞因子生产能力更强

 

尽管分化受限,但TET2敲低细胞细胞毒性更强

作者对不同CR病人进行了比较,发现尽管CR这个\"结果”相同,但细胞水平上不同个体间实际上是存在差异的很有趣,都是细胞异质性带来的?

 

跳出来看,这篇文章其实挺\"偷懒”的 - 只是把CART临床试验取得的样本进行了又一次挖掘,分析数据,得到初步结论,再返回去测其他指标或者设计小实验进行验证。方法、工具都没什么新奇的,厉害的是人家不被现有概念、定义束缚,充分利用数据、样本的\"思维底层”!真的是:技术和发现就在那里,决定高度的是你能看多远!

再发散一下:这篇文章挖掘的是临床试验的数据、样本,其实在医院日常的临床工作中,我们的医生拿到的是数量巨大、背景清晰的人类样本,可目前这些样本只局限用于检测某些疾病相关指标,其他指标并未去挖掘,比如可以测序看基因组、质谱看蛋白质组,将这些指标和病人的背景信息进行关联,从积累的大数据中不知道会得到什么惊喜!

Joseph A. Fraietta, Christopher L. Nobles, Morgan A. Sammons et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells.[J] .Nature, 2018.

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发布于 : 2024-12-24 阅读()
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